【真知】再谈循证医学

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【关键词】 循证医学；循证临床实践；转化医学；精准医学；临床实践指南；系统评价；Meta分析

【中国图书分类号】R4
2014年新年伊始，英国全科医师Spence[1]发表在国际权威医学期刊BMJ上的《Evidence basedmedicine is broken》 一文引爆了全球医学界。2015年5月29日四川省人民医院Li等[2]关于探讨Meta分析异质性指标I2值的研究在线发表于国际知名期刊PLoS One，此文在国内引起了关于循证医学( Evidence-Based Medicine，EBM)是否存在严重缺陷的大讨论。2015年12月Nature刊发系统评价/Meta分析[3]对国内该领域的工作者起到了鼓舞作用。实际上，早在2009年开始，影响因子最高的SCI收录期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians就已开始刊发系统评价/Meta分析[4,5]。时至今日，EBM已正式提出25年，引人中国也已有20年，但仍然广泛存在着对EBM内涵理解不清及误解的情况[6-9]。2013年笔者曾撰文介绍什么是循证医学[9]，此后随着学科的发展及实践的深入，笔者对EBM又有了更深的认知，故再次撰文与同道交流。

1 循证医学的起源与发展

1.1  国际情况20世纪70年代，Cochrane[10]提出了一个具有远见卓识的建议：医学界应着手系统地总结和传播随机对照试验的证据，并将这些证据用于指导医学实践，提高医疗卫生服务的治疗和效率。在英国政府及WHO的支持下，Chalmers领导的团队历时14年，于1989年完成了对产科各种方法临床效果的研究证据的评价，表明临床使用的很多治疗可能是无效的结果震惊了医学界，也表明EBM的思想萌芽已经形成。EBM一词的正式出现则是在1991由Guyatt[11]在ACP Journal Club上撰文正式提出。1992年Guyatt牵头成立了循证医学工作组，并在JAMA发表《Evidence-based medicine.A new approach to teaching the practice of medicine》一文，标志着EBM正式诞生[12]。
 
以1992年英国Cochrane中心和1993年正式成立的Cochrane协作网为起点，各种EBM相关的学术组织、数据库、期刊和会议得到了蓬勃发展。1999年，EBM被列为全球医学教育最低基本要求——“运用EBM原则，在挽救生命的过程中采用恰当的诊断和治疗手段”。当下，EBM已经发展为循证科学( Evidence -Based  Science，EBS)，在各个领域得到了广泛的研究、传播与应用，如循证教育学、循证司法与犯罪学、循证生态学、循证天文学、循证情报学等。

1.2  中国情况  1996年EBM正式引入我国，王吉耀教授发表了第一篇介绍的文章并将其翻译为“循证医学”，在港澳台地区也翻译为“求证医学”和“实证医学”[7-9,13]。1997年，卫生部下文成立的中国循证医学中心和国际Cochrane中心的第十四个分中心——中国Cochrane中心落户四川大学华西医院（原华西医科大学），2002年由教育部下文正式成立了循证医学教育部网上合作研究中心，均由李幼平研究员任主任。此外，北京大学、香港中文大学、武汉大学、兰州大学、复旦大学、中国中医科学院等高校及其附属医院均成立了循证医学相关的中心，这些中心中有的已成为循证医学教育部网上合作研究中心分中心（现全国共有18所分中心）。在学会方面，先后创建了中国医师协会循证医学专委会、中华预防医学会循证预防医学专委会、中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会、中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组等多个国家二、三级学术组织；先后创建了《中国循证医学杂志》、《循证医学》、《中国循证儿科杂志》、《中国循证心血管医学杂志》和《循证护理》这5本循证冠名的中文学术期刊。2008年，教育部和卫生部联合发文明确将EBM列为临床医学专业必修课——“‘运用EBM原理，针对临床问题进行查证、用证的初步能力’为医学本科生必须要达到的技能目标之一”，至今众多高校都已建立了循证医学教研室，并出版了相关的本科及研究生教材。在全国各地一大批各个专业专家、学者的努力下，EBM在国内也已经发展为EBS，国家自然科学基金等也都有较多的EBS类课题。

1.3  循证医学的定义  早期EBM的倡导者多为医学院校临床流行病学的教授，其用意在于呼吁提高临床医生检索、阅读、理解和应用临床研究文献的意识和能力[12,14]：(1)在临床实践中，能够根据实践需要提出问题，识别需要解决的问题的性质、特征和构成，并依此制定出检索文献的方案；(2)针对具体问题，选择合适的文献库，检索和收集现有最好的相关证据；(3)评估收集到的文献的方法学质量，判断结果的可信性，总结和解释研究显示的结果，并分析结果的外推性；(4)依据现有的证据提示，兼顾现有资源的多寡和患者的价值取向，制定出合理的处理方案。

该定义最大的不足在于未能充分重视医疗主体——医务人员的临床经验和患者的意愿，因此引起了广泛的批评和讨论。1996年Sackett等[12,14]重新定义EBM是“慎重、准确、明智地应用所能获得的最好研究证据来确定个体患者的诊治方案。实施EBM意味着医师需综合参考研究证据、临床经验和患者意见进行实践”。2000年Sackett在Evidence-Based Medicine:How to Practice and Teach EBM书中定义EBM为“慎重、准确和明智的应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年的临床经验，并考虑患者的价值和愿望，将三者完美结合制定出患者的治疗措施”[16]。该定义综合考虑了临床经验和患者的意愿，明确了任何一项决策都必须包括三要素：当前最佳的研究证据、医师的临床经验和患者的意愿。但什么是最好的研究证据并未明确定义，因此2014年Guyatt进一步完善EBM的定义为“临床实践需结合临床医生个人经验、患者意愿和来自系统化评价和合成的研究证据”[8]，该定义明确了什么是最佳的证据。

2 循证医学的价值

 2014年4月，一篇题为《NEJM：擦屁股影响患痔疮几率？》的帖子在微信、微博、健康报等众多媒体上快速的传播，当普外科专家问询我如何看待此事时，我阅读了帖子全文。从事循证医学及临床研究的经验让我对帖子里的诸多表述产生了怀疑，因此我检索了NEJM官网和Lancet官网，结果并未发现相关的文章。继续检索谷歌找到了该文章来源于果壳网2011年4月1日发表的“愚人特刊”的文章《治痔疮，请把厕纸叠两次！》。文中的“贝斯罗姆皇家学院”是“bathroom”的音译，专家“托雷特·佩普”是“toilet paper”的音译。此后我在多次讲座中均以此为例介绍了EBM的作用，但遗憾的是2016年1月该贴再次频现微信圈，得到了广泛的转载与传播。因此，EBM的价值之一就是能够快速从海量信息中去甄别真伪。
针对同一临床问题，会有多项研究。这些研究的结果可能并不尽相同，而且医工作者在实际工作中未必能够全部获取这些研究。因此，如何有效地评价不同研究的结果及快速获取是临床实践面临的一个挑战。如在临床实践中，Cochrane注意到1972年至1979年共有7项随机对照试验表明采用氢化泼尼松治疗早产孕妇可降低早产儿30% -50%的死亡率，但遗憾的是大多数产科医师并不知道这一疗法有效，导致l%的早产儿没有应用此项治疗而死亡[10]。1989英国产科医师Chalmers团队的系统评价结果表明：在产科使用的226种方法中20%有效的（即疗效大于不良反应），30%有害或疗效可疑，50%缺乏高质量研究证据。这一结果的推广使用使得欧洲新生儿死亡率降低30% – 50%；1994年NIH制订官方政策，鼓励使用有效干预，使得每个婴儿可节省3000余美元，全国每年可节省15.7亿美元[10,14]。因此，EBM的作用在于能够通过综合已有的研究结果，形成更为可靠的证据并服务于临床实践，而且更便于阅读。整合证据的方式为递进式的：一次研究、系统评价/Meta分析、临床实践指南和临床路径。
针对同一问题的不同研究，通过循证医学的方法能够进行科学的整合并得出更为科学的结果，但合成后的结果是否是最终的结论，即未来研究是否会改变已有的结果？因此，通过证据质量等级的评价、样本量与统计学效能的计算等来提供临床实践及未来研究的启示。通过循证评价，可以知道当前的研究存在哪些不足，是否需要进一步开展相关的研究，如何去开展未来的研究。系统评价/Meta分析是最常用的方法，其结果不是一成不变的，会随着新研究的发表而不断地更新[17]。
EBM有助于减少医患矛盾。对于当今中国恶化的医患关系，Lancet主编Summerskill认为EBM的发展将有助于减少医患矛盾，增强相互信任度。因为EBM要求以患者为中心，基于最佳证据，让患者更多地了解有效信息，患者可以参与临床决策。他认为“开展循证医学研究是一种社会责任”。同时，循证评价可以为临床研究选题提供很好的参考价值。
 前哈佛大学医学院院长、著名心脏病专家Bur-well教授告诉他的学生：“在十年之内，作为医学生你们学到的一半知识都会被证明是错误的；而且麻烦的是没有老师能够告诉你们哪一半是错误的”[18]。因此，如何去更新自己的知识，即内部的证据，是所有医工作者不得不面临的一个挑战。在基层实际的医疗活动中，临床医师常常只能凭经验医疗患者，无暇顾及他使用的方法是否仍然有效或已经被证明有害；在大医院，医师用于指导临床决策的科学根据也常常限于教科书、零散的研究报告，这固然有一定的作用，但缺陷是因过时或不全面而常有偏差。EBM的价值在于可以直接将最新的、经过严格评价的证据，以最简要的形式呈现给临床医务工作者；同时也提供了一种能够使世界各地的医师都能很容易就从浩若烟海的最新研究成果中，挑选出最有用信息的方法。

3 循证医学的误区

第一，当前国内最大的误解就是将系统评价／Meta分析与EBM相等同。以本文引言部分I2值的研究[2]所引起的关于EBM存在严重缺陷的讨论来看，这是对EBM的严重误解。解读者首先将I2值等同于Meta分析，再将Meta分析等同于EBM。实际上，I2值只是Meta分析中评价异质性的一种方法，Meta分析只是EBM的证据合成的一种工具[17].早在1996年Sackett等[15]就特别提出不要一提EBM就将其和随机对照试验和Meta分析联系在一起。
第二，认为EBM否认了医务工作者的经验。这里我们需要明确“证据”的内涵，证据应该包括了医学决策的一切信息和知识。在长期的医疗实践中，以及进入医学院校学习及毕业后对医学知识的学习，都形成了记忆储存在医务工作者的大脑中，我们称之为“内部证据”，这都是由外部证据转化而来的。当面对具体的临床问题时，医师首先调动的是内部证据来处理，但内部证据往往是不完全可靠的，需要随着新的证据出现而不断更新，这时候就需要去寻找当前最佳的外部证据了。因此，可以说千百年来医学实践一直是基于证据的。再者，根据后来EBM的定义来看，医师经验是循证决策必须的三要素之一。故EBM并未否认临床经验，临床经验也是证据，只不过“证据要分级、证据要更新”。
第三，认为EBM提供的是菜谱式的诊疗。这一问题的出发点是认为研究证据是平均的一般性结论，而医师所面对的是一个个具体的患者，平均的研究结果如何用来有效地指导个体的治疗？2015年EBM的提出者Guyatt等[19]在JAMA上撰文再次指出“One of my favorite talks to give is that evidence-based medicine is patient-centered medicine”。必须承认一点，任何研究提供的都是归纳总结的结果，这些结果形成的证据，包括临床实践指南都只是决策的三要素之一，而之所以要开展循证决策的目的就是为了融人临床经验和患者的意愿，使决策变得个性化。这一误解的根源仍在于将证据等同于了决策，EBM历来倡导个性化诊治。
第四，基础研究不能作为EBM的证据。EBM的产生背景之一是源于基础研究与临床应用之间的鸿沟，如维他命E预防癌症机制明确，已经作为预防癌症发生的有效方法写入了教科书；但人群随机对照试验显示毫无作用，甚至增加患癌风险。因此有认为基础与临床实践之间存在鸿沟，不能作为循证实践的证据。实际上，从证据分级体系来看，基础研究的证据等级较低（如在2001年美国学者推出的证据金字塔中基础研究位于最低层）。笔者认为基础研究不能直接用来指导医学实践，但可依据其进行分析与推测，以协助决策。再者，证据有直接证据与间接证据之分，基础研究可以视为间接证据；此外，对于突发性疾病，如SRAS、H7N9等，进行诊治时是没有直接证据的，只能依据相关的基础研究及相近的临床研究结果，结合该领域医疗权威的意见进行治疗。这也说明，对于任何疾病，不会没有证据，只是证据等级高低、直接与间接的区别。
廓清EBM的误区，个人认为只需要把握一点：证据≠决策，只是要素之一；有用≠对我有价值≠我会选择，证据只是证明有用。举个例子：假设一对夫妻中丈夫患了前列腺癌，怀疑有骨转移，当前证据表明诊断骨转移的最佳手段为PET-CT。那么有4种情况：(l)这对夫妻属于下岗工人，那么一次检查的费用对于他们来说是昂贵的，他们应该会选择普通的CT；(2)这对夫妻经济条件很好，但他们依据他们掌握的知识坚持认为PET-CT的辐射量很大而拒绝，要求使用普通的CT；(3)这对夫妻经济条件很好，且愿意选择PET-CT，但是所在地区的医院没有PET-CT设备，只能选择普通CT；(4)这对夫妻经济条件很好，在武汉大学中南医院住院，且愿意选择PET-CT并使用它做了检查。这就是“有用≠对我有价值≠我会选择”。此外，决策还受到政策法规的影响。例如超声检查是鉴别胎儿性别的最佳证据，可以用来进行选择性妊娠，但国家政策法规不允许，这也是“证据≠决策”。正确理解了“证据≠决策”，也就能够明白英国全科医师Spence[1]所言EBM弊端产生的原因了。

4 循证医学与相关医学

4.1  精准医学  多年来，肿瘤学领域利用EBM方法来提高治疗效果和降低癌症治疗费用，朝着标准化治疗方向发展。2013年4月，国际著名影星安吉莉娜·朱莉基于乳腺癌基因检测的结果，为预防乳腺癌而切除双侧乳腺的新闻轰动了全球；接着在2015年3月又报道她基于基因检测的结果，切除卵巢和输卵管以预防卵巢癌。安吉莉娜·朱莉的例子被视为精准医学( precision medicine)的成功案例，当下医疗行业讨论最为广泛的话题就是精准医学，精准医学利用患者癌症的基因信息来达到精确治疗疾病和有效地针对肿瘤进行靶向治疗的目的。于是一个很重要的问题就显现出来了：精准医学和EBM可以相容吗？再者，2015年Van Driest等[20]在JAMA上撰文对健康人有必要做疾病基因筛查的问题进行了探讨，认为在普通人群中寻找基因变异可能弊大于利。
笔者认为，精准医学与EBM不仅可以相容，而且精准医疗离不开EBM。因为精准医疗必须基于证据，这些证据越科学、越客观越好。而生产、评估及使用证据的最佳方法就是践行EBM。再者，EBM倡导“后效评价”，如同Guyatt所说“基因测序筛查必须接受循证实践的严格检查”。再从EBM的观点来看安吉莉娜·朱莉的案例，有两个问题需要解决：(l)她是白种人，是否适合于黄种人，也就是证据的外推性如何，需要进一步的评价；(2)她这么做是对还是错需要继续观察。若今后她罹患了卵巢癌和（或）乳腺癌，那么表明预防是失败的；若终其一生都没有罹患，那也不能表明是成功的，因为司马懿战胜诸葛亮及取得曹氏政权的一个主要原因是他活的时间很长。所以，精准医学也必须基于科学的、经过严格评价后的证据来开展，甚至可以将精准医学视为一种具体的循证临床实践。
4.2  转化医学   转化医学(translational medicine)是连接基础学科与临床学科的桥梁，是从基础学科到临床应用的双向过程，连接基础与临床的循环式研究体系，其本质是缩短研究至应用之间的鸿沟，加快研究成果转化到临床。那么，如何有效转化到临床呢？
 2008年Woolf [21]在JAMA上撰文将转化研究( translational  re search)分为了两型：Tl型和T2型。Tl型是通过对发病机制的新认识，从实验室研发新的诊断、治疗和预防的方法，以及应用到临床前期，指的是“从实验台到病床”，是将基础研究应用到临床前期或者临床研究，主要解决基础研究成果如何进行转化的问题。T2型是将临床研究的结果应用于日常的临床实践和卫生决策中，指的是研究证据在循证基础上的应用推广，主要解决如何在疾病的临床诊断、治疗及预防上进行应用推广的问题。T2型转化医学还可以进一步分为两型：T2型（临床实践到指南）和T3型（临床指南到实践，即推广性转化）。
因此，循证实践是转化医学的一个重要步骤，属于转化医学的第二阶段（T2），转化的手段是通过实施临床实践指南和临床路径，将临床干预研究最终应用到临床诊疗决策中。EBM在有效转化到临床的过程中发挥着不可替代的作用，循证临床实践是最大的转化医学。

5 面临的机遇与挑战

近些年来，大数据的出现，知识互联网化和EBM实践模式的迅速普及，使得构建医疗机器人、智慧医疗、循证诊疗决策辅助系统实现了可能。患者获得医疗知识越来越容易，甚至包括一些很新的、连医务工作者都未曾掌握的治疗理念和观点，患者在家就可得到相当高水平的预诊和预治。这对医务工作者提出了巨大的挑战，因为医师可能有数百个不同类型的问题待处理，而患者常只有一个；一些患者受教育的程度比医师高，理解与其疾病相关的知识及他们所面临的选择。但同时，这也使得医师诊治疾病的速度加快、沟通的难度降低，前提是医师也必须要熟知EBM及其领域的临床实践指南。
Spence[1]认为如今的EBM甚至已经成为过度诊断和过度治疗的元凶，2015年JAMA Intern Med上亦刊文探讨了过度医疗行为问题[22]在这其中，不排除有“唯证据是从”的原因，因为在美国等国家遵从临床实践指南是避免医疗诉讼的挡箭牌。为了尽量避免个人的医疗风险，会产生将证据等同于循证决策的行为。此外，也不排除有利益冲突的成分，如医药企业对医务人员的影响[1]。然而，这些都是可以通过发现问题及时纠正来处理的，如何在最短的时间内最快发现和监督是一个挑战。
此外，证据是循证决策的三要素之一，因此证据的质量好坏直接影响到决策的优劣。系统评价／Meta分析[17]是证据的重要生产方法，研究表明我国生产的系统评价/Meta分析的质量均不高，情报检索技能和统计学知识仍然是我国开展EBM实践的主要障碍[23-26]。这可能与诸多医学院校在教学中尚缺乏系统的科研设计、临床流行病学与EBM教学有关。因此，通过完善相关教育及推进继续教育的学习仍非常必要。
总体而言，国际上EBM已经从证据的生产时期到了证据的使用时期，临床实践指南已经开始出现患者版，而我国仍主要处于证据的生产阶段。EBM的快速发展给医务工作者带来了机遇，也带来了挑战，毕竟当前尚无比EBM更好的医疗模式，我们仍不能不依靠证据去进行预防、诊断和治疗。临床实践指南及临床路径的研发仍然需要循证的理念及方法，我国三级综合医院评审标准实施细则（2013年版）中多次提到要遵循EBM原则，结合本院实际筛选病种，制定本院临床路径实施方案及更新诊疗规范与指南。近年来欧美名校大量临床EBM教学研究证实EBM教学已经显著提高临床医师对EBM的认知和认同感，正在改变循证实践的传统模式，符合临床和卫生决策人员因信息海啸、不懂系统检索和统计评价及缺乏时间等而产生循证障碍的实际情况，是现代医学发展的一种重要趋势[27]。在未来，医务工作者若无先进的循证临床实践理念和理论作为支撑，诊治患者会越来越吃力。因此，对于医务工作者个人而言，应积极学习EBM的知识并开展循证临床实践；对医学院校而言，应常规开设EBM与临床流行病学课程；对医院而言，成立EBM相关的部门非常必要。

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