Applications of Big Data Method in Clinical Trials
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引言
药物研发的复杂性与日俱增，制药企业倍感吃力，在临床试验中启用新技术随之成为希望的灯塔。希望与大数据相伴而来，有望实现患者的快速招募、临床试验实时监察（此处“监察”可能有误，应为“监查”，下同）、生物信息助力研究阶段加快进展以及部分试验精准用药的巨大优势。基于风险的监察也将受益。FDA 发力构建集中化数据，企业推出转化行动——TransCelerate，减弱试验风险的新时代随之开始。随着研究中心开展实时统计分析，试验全局数据提供了效率更高、功效更大的监察方法，密集型现场监察的传统方法正在成为过去。然而，一说到大数据，诸多挑战横亘在前。患者隐私、商业投资保护、技术匮乏及数据变异都是缺点，需要再三考虑。
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大数据对临床试验的意义
有些人辩称“大数据”挑战存在身边已有很长一段时间，但直到最近，随着数据增长速度陡然加快，结构性越来越差，大数据才真的越变越大。这些看似有道理的言论，要求对数据量、速度及多样性做出重大变化，数据转变为可以操作的知识这一过程变得更为复杂。
我们来看看临床领域。临床试验数据库和临床研究结果及相关文章逐年增加，不仅仅是数量，更为重要的是多样性和差异性也在增加。在患者层次，技术性突破（“组学”革命）介导的生物数据爆炸，使得生物医学信息迅速增加了前所未有的深度和复杂性。社交媒体和其他在线场景中自发产生了丰富的人口学、流行病学、健康和生活方式信息，若我们也能加以考虑，则可以想象临床数据会越变越大。但不论我们选择什么标签，临床开发领域中的大数据机遇和挑战又在何方？
通过挖掘消费者数据和生活方式分析工具，或可加速患者招募，从而更快识别符合入选标准的受试者。Orexigen Therapeutics 公司借助这一方法，让“The Light研究”比预期提前一年启动了将近9 000 例有心血管风险因素受试者的随机化工作。临床中心的选择也可受益于医疗和在线患者数据的地理并置和可视化。
多家机构拥有的医疗记录和临床试验资源库林林总总，同样可运用大数据方法，将其整合后标准化，方便识别可能符合试验入组条件的患者。研究心血管的Total Cancer CareTM Consortium 和PINNACLE Registry Research Alliance 等健康保健提供者及研究机构网络，正是为了这一目的而设。
通过联网活动及允许实时监测的移动应用程序测量的健康相关信息和习惯，将挖掘出宝贵的“真实世界”信息和效果，用于评估治疗干预和对疾病的了解（如Health eHeart 研究）。例如，受试者将基因组数据及不良作用信息贡献给大型数据库时，这些技术在研究中便可能具有直接作用。在电子患者时代，与医疗保健提供者的联系更为紧密，提出了大数据挑战，但若处理妥当，则可加快临床开发，推进对疾病的了解。
大数据途径及生物信息学提供了所需的定量和统计把握度，为大型生物数据集和医疗数据集之间建立有意义的联系，这样已知药物就能快速进入后期临床开发。例如，这种再利用策略促发了地昔帕明（1962 年面市的一种抗抑郁药）治疗小分子肺癌的Ⅱ a 期试验。目前，生物医学数据最大的一个挑战是形形色色的分子数据库快速增加，临床研究出现大规模蛋白组学和基因组学读数。大数据工具无疑有望让纷繁的分子信息具有临床意义，从而更好地开启精准医学。
这些仅是临床试验中如何运用大数据的一些例子。显然，并非所有治疗领域、研究类型或开发计划都会从大数据工具均等受益，仍有技术和统计障碍需要克服。围绕数据共享的患者隐私和限制的担心也需要解决。尽管难以想象利用大数据方法得到的信息有朝一日会取代良好对照的临床试验，但如今有足够的线索得出结论，这些方法对临床试验构思、设计及执行都有诸多裨益。此外，大数据解决方案对药物再利用和加快转化研究都有高度价值。随着大数据分析工具及可视化即将揭开数据中隐蔽的形式，这些策略会产生哪些未曾预见的临床见解，让人拭目以待。
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风险导向监察的新时代
历史上，脚踏实地的方法是临床试验风险导向监察（risk-based monitoring，RBM）的金标准。申办者倚重精深的源数据核实（SDV）和现场监测，但随着药物开发成本的攀升，这一方法的光环开始消退。技术的飞跃，加之大数据图谱的出现，给企业提供了一条思路——为何不将临床试验信息路由到集中化数据库，藉此展开监察，从而受益于实时电子数据采集？场外监察的优势引人注目——减少了差旅费用和碳足迹，能够评估权衡风险以取得最大安全性和最高数据质量，并能在源数据错误破坏试验之前将其捕获。这并不是说集中统计监察（CSM）毫无缺点——行业专家同意最佳方法是个体化监察，并可能纳入全面的方法学。
在回顾性分析中，TransCelerate 生物制药有限公司、美国FDA 和临床试验学会（SCT）都发现传统的试验监察方法成本高昂却效率低下。现场监察方法不但使全球临床试验成本升高30%，而且对环境影响较大，难以发现错误。欧洲第二项卒中预防研究（ESPS2）的分析中，通过场外统计监察发现一家研究中心的血浆浓度分布数据明显不同于其他中心。此次分析完成之前尝试过2 次现场监察，未能发现试验中哪些早期标志属于作假或行为不端的高风险中心。对于这一情况，现场监察力度不足导致剔除了438 例已完成临床试验患者的数据。除了识别现场监察无法捕获的风险和数据错误外，SCT 还表示，RBM 计划中加入统计定向监察，使临床试验中的中心访视大概减少25%，减轻了负担并改善了监察活动。人为错误也构成了现场监察的缺点。ICON plc 公司是一家全球合同研究组织（CRO），称现场监察的平衡有赖于临床研究专员（CRA）。仅仅依靠CRA 进行基于风险的临床试验监察有一些特定缺点。CRA 仅凭既往经验，查看现场，检查数据质量，视角狭窄，不具有交叉试验甚或试验全局视角。这并不是说集中化监察支持者会忽视临床专科医生及训练有素者火眼金睛的价值。TransCelerate 是关注RBM 和加快药物开发的一家著名促转化组织，与Icon 公司都同意需要全面了解试验的专业人员，甚至可能还需要了解适应证相关临床情况，方能有效评价分析工具，将其结合实际。Icon 公司称他们可以协调使用分析和可视化工具、人工智能以及涉及CRA 靶向现场监测既定作用过程的自动化系统。总之，他们的方法及时有效地查出并纠正了中心层次的失败。
“临床试验转化倡议”（CTTI）是为提升临床试验质量和效率专设的合作，提出了整个研究过程中采用“质量源于设计”（QbD）方法，开展基于风险监测的方法。他们同意从方案设计起，设计本身兼顾安全性和数据质量风险的研究，并且能修改以保持关注关键过程和关键数据，便能确保质量。TransCelerate RBM 方法在其质量风险管理方法中综合了这一QbD 方法。该倡议在其意见书《面向风险的监察方法》中也推荐“源数据复核”（SDR）应优于SDV。这就允许对方案依从性及中心和过程质量进行更为全面的评估，而不仅仅是数据转录核实，TransCelerate 称其检查试验错误可以忽略不计。SDR 关注的是现场监察活动，目标是使用他们称之为“风险评估分类工具”（RACT），在RBM计划开发早期识别关键数据和过程。风险驱动的靶向监察能降低成本，提高安全性，加强数据验证。2013全球临床试验（GCT）大会在波士顿举办，众多行业专家都同意需要建立一套全行业的风险评价标准和工具。小组专家提倡将TransCelerate 模式作为实施标准。
TransCelerate 的方法遵照循序渐进的步骤，从计划层次和方案层次的风险评估开始，通过RACT 过滤，制定“综合质量风险管理计划”（IQRMP），指定每项研究的风险等级，确定关键数据和过程，最终制定出潜在风险指标及相关阈值。场外监察员将遵循IQRMP 内的试验专设监察计划（MPS），尽量降低风险。他们的计划灵活多变，可按各项研究现有技术量身裁定，随着所有临床试验数据都转向数字化，相关性将会越来越高。TransCelerate 首篇观点论文再次修订了《面向风险的监察更新- 第Ⅰ卷》，解决对SDV 无效的担心。该组织将在2014 年5 月发布回顾性分析的结果，进一步评价SDV 作为质量控制指标的重要意义。FDA 已经审阅了TransCelerate 的先导研究监察计划，给出了修订反馈意见，更新后的RBM 指南及修订的RACT 将在2014年第1 季度择时发布。TransCelerate 的网站有培训材料，提供给想实施TransCelerate 风险面向监察方法的人。
场外和统计监察的缺点隐而不露，制定摆脱老路的RBM 计划时须记住几个难点。在大规模全球试验中，总有些研究中心（特别是农村地区）可能缺乏技术参加场外监察。在可能有未整理数据的中心，数据量小（特别是罕见病）、可提供的数据有多有少及各中心之间的系统差别都是缺点。根据这些，我们通过统计分析能检查出临床试验数据中的一堆错误，如意外和粗心所致的数据错误以及虚构和篡改数据。SCT 提供了使用实际试验数据集进行此类回顾性分析的示例。GCT 2013 上的专家同意需设数据隐私专员，原因是这些数据固有的敏感性，特别是因为知情同意书及患者原始资料完全电子化并通过临床试验管理系统（Clinical Trial Management System，CTMS）在CRO 之间共享。
数字时代的技术进步，赋予了医药企业临床试验中做出统计推断找寻风险的能力。百分之百依赖SDV 和现场监察，形成了临床试验监察费力而低效的方法，非但不能发现错误，经济影响也较大。事实上，行业提出的以集中化场外监察和定向现场监察为核心的风险面向关键数据，应作为金标准。由于重点是临床试验监督中的集中化监察，FDA 明确同意指南文件《风险面向监察途径》，但他们只提供了一个总体框架。TransCelerate 及其他着眼于未来的组织已经制定了自家的风险监察详细计划，充分利用了FDA 为其打开的绿灯。其他国家纷纷跟进，提高透明度，为临床试验中的适应证设定RBM 计划优先级，欧洲药品局（EMA）立誓在2014 年及以后为所有批准药品发表风险导向监察计划摘要。2012 年初，他们对临床试验中实施风险导向质量管理的读后体会最终定稿，其中宣扬了CSM 的裨益。通过技术提高风险导向监察，是医药行业争论不休的一个话题。随着药品开发的复杂性和成本不断攀升，精简的需求始终存在，行业人员都承认灵活的靶向监测是取得高质量临床试验数据的高速公路。
本文节选自汤森路透“制药事务报告”2014