【专题分享】真实世界研究：一次临床研究的变革（一）

对中药上市后进行有效性、安全性、经济性、合理性再评价仍是临床评价的重要内容之一，旨在进一步评价药品对原有适应证的有效性，并发现新的适应病证，以进行精准定位，同时亦进一步明确并优化临床用药剂量和疗程，以及研究药物之间的相互作用，包括相互配伍、合并用药等。

此外，由于多数中药上市前的临床研究中，药品在特殊人群中应用的有效性信息不足，为上市后临床用药带来不确定性。

另外，“非最佳治疗”以及“过度治疗”使得医疗成本急剧增加某些疗法在广大人群的使用时发现其风险大于受益，使临床医生在决定最佳医疗方法选择时面临前所未有的挑战，许多西方国家意识到这些问题后开始寻求医疗改革。

上市前研究往往局限于效力试验，关注的是药物能否在理想用药环境下产生预期的治疗效力；而效果试验衡量的是药物在真实临床环境下带给患者的受益程度。RCTs，特别是解释性随机对照试验往往只关注于治疗措施的效力，无法提供足够的药品有效性和安全性证据并支持药品上市后在广大人群中应用的临床实践。这时，面向临床实效的真实世界研究应运而生。

真实世界研究为最佳实践及决策产生证据的实效研究，将科学研究成果转化为适应市场需求、符合患者利益的产品，从而提高了产品的利用度，以评价真实临床环境下的干预效果为主。 

药品上市后临床评价具有多阶段 (Multistage)和多层面 (Multifaceted)的特点，多阶段 (Multistage)包括替代终点(Surrogate) 和终点(End point) ，多层面 (Multifaceted)包括生理(Physiology) 、精神(Psychology) 、社会功能(Social function) 、周围环境资源(Surrounding resources) 。真实环境千差万别，结局指标如何选择？

常用的流行病学研究设计（如实用性RCT设计、适应性设计、富集设计、队列研究、注册研究、比较效果研究、生态学研究、医疗电子数据分析和挖掘、系统评价及meta分析等）均可作为中药上市后临床研究的手段，因研究与评价的目的不同，所涉及的临床评价技术及方法多样，其共同特点是基于大样本下的有效性及安全性等评价。主要采用观察性研究方法和实用性试验。

同是评估医疗结果，RCT从医疗者角度评估医疗手段的“效力”，RCT是确定医疗手段有效性和安全性的标准方法，但RCT纳入的人群样本量普遍偏小，往往是同质患病人群；诊治条件及检测内容同临床实践有一定差距，所以其结论往往不适用具有不同特征的患者，不利于客观、全面、真实地评价药品的安全性、有效性、经济性、合理性等。

真实世界研究更接近真实临床实际情况人群，属于评估医疗措施的效果、效益的范畴，在研究人群选择、样本量大小、评价时间点和指标、数据收集和质量控制等方面具有自身的特点，根据患者实际的病情和意愿选用药物或其他治疗措施，而不是采用随机的方法来安排对受试者的干预和用药，可以探索真实世界基于大样本量和广泛用药人群的干预措施的外部有效性和安全性，并注重有临床意义的结局指标，进而指导临床安全有效用药。可见，真实世界研究是评估和提供医疗效益和质量的关键，真实世界研究是在RCT 基础上提供实际临床操作依据的研究，同时为新的 RCT 提供方向 。  

真实世界研究本质属于观察法，是精心设计、客观观察、全面收集资料、准确分析、比较、归纳、判断，观察法相对与实验法来说容易实施，且较少存在医学伦理学问题，但需要控制研究中存在多种偏倚的影响，可以引入倾向性评分、数据挖掘等混杂数据、不平衡数据的处理及分析方法。 

真实世界证据级别问题：RWS临床观察及随访的时间较长—能够评估健康结局，根据不同的研究目标和内容选择方案，多以观察性设计为主（横断面研究、队列研究等）。在有效性研究方面，对于全或无的病例，真实世界研究应与同质RCT的系统评价单个RCT研究一样，为A类证据，作为其他队列研究时，证据级别往往属于B类。而在安全性研究方面，真实世界研究应属于高级别的循证证据。