摘自：《中国中西医结合杂志》，2013年4月第4期
作者：王思成1 刘保延2 熊宁宁3 谢琪4 张润顺5 周雪忠6 乔洁7
摘要：
真实世界研究范式已经成为近年国内外临床研究特别是中医药临床研究关注的前沿，本文从伦理的角度，对真实世界研究范式下的临床研究可能存在的伦理问题进行了审视和分析；结合近年来的实践探索，提出了一些在真实世界研究过程中保护受试者、进行伦理审查以及提高科学性和伦理性的初步策略。
临床实践是一个丰富的宝库，蕴藏了大量的信息，特别是中医药临床实践中既有临床医生通过多年医疗实践积累的经验和新治疗措施的探索，也有患者有关疾病与治疗效果的详细描述和真实反映。如能真实记录和收集临床实践信息并形成海量数据，进行计算分析和开展研究，一定会在探索创新和临床评价等各方面发挥重要的作用。
针对严格的解释性随机对照试验(RCT)纳入人群限制较多，用药条件控制严格，使得研究结果的内部真实性较高，外部真实性却较差，研究结果的实际应用推广受限等问题，国际上在实用性随机对照试验的基础上，提出了真实世界研究(real-world study，RWS)的概念和方法，通过“真实世界样本”来反映真实世界总体，最初主要用于对药物临床不良反应的监测，就某药物在现实临床中监测到不良作用，采用药物流行病学分析方法，予以辨别是否属于该药的不良反应；其后逐步发展到上市药物有效性和安全性再评价和临床干预措施的评价，主要是在不限定临床干预措施的情况下研究其效果。
刘保延等提出了真实世界中医临床研究范式，核心是临床科研一体化，其鲜明的特征是以人为中心，以数据为导向，以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来到临床中去。本文主要探讨在这样的研究范式下，伦理学问题及相应对策。
真实世界研究范式的核心要素有3个，
一是遵从临床医疗的实际，不预设和限定临床实际医疗过程；
二是构建一个相对结构化的信息采集分析系统，实现临床科研信息共享；
三是把医疗实践和科学计算结合起来，通过海量数据挖掘解决实际问题。
从临床研究设计和实施的角度看，不论是采取前瞻性设计还是回顾性分析，真实世界研究都具有一些基本特点，见表1。
一般认为，临床研究是为了创造或增加普适性知识，为公共利益或集体利益服务；而临床实践的目的则是满足个人或特定群体的需求并使其受益，因此在一般的临床研究中，临床研究和临床实践有很大的差别。美国1978年发布的《保护人体试验受试者的伦理原则和守则》即《贝尔蒙特报告》这样回答，总体而言，“治疗”仅仅为了改善单个患者的健康并有合理的成功性预期的干预行为，医学或者行为治疗的目的在于为特定的个人提供诊断、预防处置或者疗法；“试验”表示一种被设计来验证假设、得出结论进而发展或者促进总体知识的发展的一种行为，以理论、原则或者对相互关系的表述的方式进行表达，试验一般具有一个正式的方案，其中设定有目标和实现目标的程序。
对于临床治疗、试验的界限，主要有主观和客观两种观点。主观说认为，应以医生的目的，或者说是首位目标作为区分临床治疗和试验的界限；客观说认为，试验区别于治疗的特点在于对受试者具有的风险和缺乏对受试者的治疗利益，判断一种行为是治疗还是试验应当从客观属性入手。
真实世界临床研究是基于临床科研一体化理念，参与者既有临床医生也有研究者，从医生的角度首位目标与常规诊疗无二；客观上分析，患者(同时作为受试者)的风险不大于其临床医疗风险且并不影响其利益，因此真实世界与常规诊疗有着一致的特征。
即便从研究的视角看，临床医生面对每一个患者综合临床信息、最佳证据、个人经验和患者意愿形成最佳诊疗方案，进而通过更多的患者不断总结提升临床能力，这本身就是一种研究的过程；而以上特点分析显示，真实世界研究实际上是基于众多医生、众多患者就诊过程海量数据的综合研究，可以看成是临床实践的延续，一定意义上更好地统一了临床研究和临床实践的目的，且研究风险不大于最小风险。赫尔辛基宣言也在不断修订完善中，对医疗相结合的医学研究特别做出了应遵循的附加原则。
因此进一步研究明确中医药真实世界伦理学准则，将指导真实世界临床研究伦理学审查的技术与方法的建立，有着实用的价值和意义。
按照美国医学院协会临床研究工作组对临床研究所下的定义：临床研究是医学研究和卫生研究的一部分，其目的在于建立关于人类疾病机理、疾病防治和促进健康的基础理论。临床研究就是设计对医患交互和诊断性临床资料数据或者患者群体资料的研究。因此，虽然没有预设对临床过程的干预，但真实世界研究主要是基于临床数据的研究，所以仍属于临床研究的范畴，有必要按照通行的临床研究伦理审查原则和方法对其伦理学问题进行考量。
真实世界研究不同阶段伦理上需要注意的主要问题
一个完整的真实世界研究，可以大致分为3个阶段，数据采集、数据计算和结果发表。
真实世界研究的数据采集是和临床医疗同步进行的，因此有专家认为采集数据的对象仅仅是普通的患者，而不成为受试者，只有当开展特定研究时才转变为受试者；也有专家认为纳入临床科研信息共享平台的患者，其信息都很有可能成为研究的资料，因此本身已经成为了受试者。我们倾向于第二种观点，但在告知方式和处理原则上，尚需进一步探讨。同时，作为真实世界研究所依赖的临床科研信息共享系统，如何不给临床医生带来更多的工作量和压力，避免无效劳动，也是伦理学考虑的内容。
数据采集和计算期间，真实世界研究都是以相对结构化的电子病历系统为基础，在临床实践过程中实时记录各种医疗业务信息，特别是将一些中医症状体征等进行规范，并将这些信息自动转化为可分析的结构化临床数据，再通过虚拟网络传输等多种方法，将不同研究中心、研究现场所产生的各种数据，转移存储到数据中心。
整个过程中任一环节出现问题，造成信息的泄露，都有可能会给受试者带来心理、生理、经济、社会地位等方面的伤害。而网络的应用，数据的转移，电子病历系统的信息权限等问题，都给信息安全带来挑战。哪些人员可以接触到原始数据，权限如何规定，哪些信息是可以查阅的，采取怎样的措施保证信息的安全，避免给受试者带来的心理、社会等方面的影响，需要认真研究。
研究结果发表阶段，按照一般研究成果发表要求，真实世界研究成果的哪些信息是可以公开的，哪些不可以，是否要将研究结果告知参与研究的受试者，有哪些研究结果可能不需要溯源?是否存在研究成果的利益分享以及如何分享，且在该过程中会给受试者带来怎样的风险与利益等问题，也需要进一步探索。
真实世界研究在伦理学框架中面临的主要问题
综合各种伦理法规、指导方针和文献，可以继续应用于所有临床研究的系统性伦理学原则的框架包括：社会和科学的价值，正确，公平选择受试者，有利的风险受益比，独立审查，知情同意，尊重受试者。根据这个框架，临床研究必须同时满足以上条件才是符合伦理的。
- 价值和正确性
一个合理的临床研究首先要具有明确或者潜在的社会、科学或临床价值，判断是否有价值关键不在于其统计结果是否有意义，而是能否获得实际有用的知识或解决实际问题。不充分的研究设计、不充分的数据、不恰当或者难以实施的方法，都会导致毫无意义的人力、物力浪费和风险承受。
真实世界研究面临海量数据，科学计算方法的探索性强，很容易产生大量的数据垃圾和造成浪费，如何从临床实际问题出发，选择一个兼备临床价值、合理设计和可行性的方案，是一个需要审慎对待的问题。
- 公平选择受试者
《贝尔蒙特报告》提出，在选择受试者的过程和结果中体现公平性，可以避免对弱势个体和群体的剥削，并促进研究负担和受益的公平分配。真实世界研究的受试者就是临床医疗的对象，不存在对受试者临床过程的干预，所以可以避免临床过程中的公平性问题。然而对于一个特定的真实世界研究，也一样存在纳入样本的范围，也需要慎重地公平选择受试者，避免影响研究结果科学性以及对结果发布导致风险承担的不公。
- 良好的风险受益比
一般情况下临床研究的风险评估最主要关注的是受试者的健康问题，主要是针对未经证实的临床诊断、预防、治疗和处置等干预措施而言，伦理学的善行原则要求受试者或者社会能够通过研究获益远远大于研究本身的风险，且使受试者个体风险最小化和利益最大化。
近年来，临床研究的风险与受益的评估更多开始从身体、精神、社会、经济和法律等多个维度进行考量，真实世界研究虽然不改变研究对象的临床实际过程，纳入研究本身以及生物样本数据的被采用，都存在潜在的精神和社会风险，也是真实世界研究需要重视的。
- 独立审查
由研究者以外的人独立审查研究方案的科学性和伦理性，是保护临床研究参与者的核心措施，目前这种责任主要由机构伦理委员会或中心(区域)伦理委员会承担，我国也正在通过世界中联伦理委员会的评估(CMARHPS)和推动，逐步建立与国际接轨的中医药临床研究伦理审查平台。真实世界研究在海量数据中开展大量的建模和计算，具有很强的探索性，作为一个具体、明确和完整的研究课题，必须进行相应的独立审查。
- 知情同意
知情同意公认是保证临床研究符合伦理要求的中心环节，包括3个主要因素，即信息、理解和自愿。过程主要包括信息的告知、参与者讨论和仔细考虑、研究者评估其理解程度、参与者自愿做出决定以及签署授权文件等。但在实际中具有很大的挑战性，研究者的倾向性、信息不对称、不当压力或影响，都可能导致难以真正实现知情同意。因为真实世界研究的很多研究不是预设的方案，特别是一些对于通过数据挖掘总结临床经验和寻找临床诊疗规律的研究，需要获得每一个临床患者(受试者)同意其临床医疗数据用于今后的临床研究，具有很大的挑战性。
鉴于常规诊疗、真实世界临床研究、临床试验三者之间有所区别又联系密切，明确中医药真实世界伦理学问题的边界，在伦理学、医学、社会学和法学的视域下，借鉴医学伦理学的原则和方法，分析在真实世界条件下临床研究的过程、模式与风险，探讨研究过程所涉及的多方面的伦理关系、伦理矛盾与伦理要求，正确认识并厘清真实世界临床研究与常规医疗、临床试验之间的关系，才能够区别不同的权责类型，客观公正地保护各方的权益。
如果以产生的伦理学问题多少为标准，则可以对一些常见类型临床研究大致可以做一排序，即RCT、PRCT、队列研究、观察性研究、真实世界研究、临床流行病学调查¨ 、公共卫生研究和社会学研究等 。当然在实际操作中，很难为每种研究划定清晰的边界和制定特有的伦理学准则。
根据前期的探索和实践，我们认为，真实世界伦理准则，既要遵循医学伦理和医学研究伦理的一般原则，也要充分考虑和医疗同步进行、通过数据和受试者(患者)联系的独特性，有重点地进行审查。具体除了逐步构建管理者、临床医生、研究者、申办者和受试者等共同参与的保护体系 ，真实世界研究伦理审查可以考虑如下原则和方法。
纳入相应伦理审查平台
对于临床研究机构内或非临床类独立研究机构进行的真实世界中医临床研究，均应纳入符合世界中医药学会联合会伦理委员会中医药临床研究伦理审查平台评估标准的伦理审查平台，接受相应的伦理审查。
对于审查方式，美国联邦法规(45 CFR 46)规定了6类涉及受试者参与的研究可以免于接受机构伦理委员会的审查，例如现有资料来源是公开的、研究资料无法识别或者联想到受试者的调查等。
我国卫生部、国家食品药品监督管理局和国家中医药管理局的相关规章中，虽均未提及免于审查的情况，但都表述了对于预期损害或不适发生的可能性和程度不超过受试者日常生活或者常规检测、诊断、治疗发生的可能性和程度，即不大于最低风险时，研究可由一个或几个委员进行快速审查，修改知情同意的相关要素或放弃知情同意书的签署，招募相关弱势人群作为受试者，即使研究并不能提供直接的健康受益前景。
鉴于真实世界研究的数据均来自临床实际，研究风险不大于最小风险，因此可以考虑采取快速审查，并探讨哪些在符合法规的前提可以免于审查的可能性。当然，应该由伦理委员会决定哪些研究是不大于最低风险可以快速审查，哪些重点项目要经过前瞻性审查和批准，而不能由研究者本身决定。
分层获得知情同意
真实世界研究是基于临床科研信息共享系统开展研究的，要求每个个体的知情同意存在很大的实际难度，可以通过不同层次不同要求的方式更好地实现知情同意。
凡是纳入临床科研共享系统就诊的患者，均应告知其参与治疗的有关信息可能会被用于某项研究之中，声明这些信息的应用范围，可查阅其信息的人员范围，并保证保护其隐私。如有问题，可再做进一步的说明。当然，在取得方式上，考虑到大量病人具有实际操作的困难，未来也可以讨论仅获取1：3头上的知情同意的可能性，在相应法规修订后实施。
对于前瞻性设计研究的患者，除了一般性告知，还应做出更加细致的说明：保证不管患者同意与否，都不会影响到对他／她的治疗；保证按照患者的意愿将其纳入或不纳入研究范围；保证不泄露患者的个人信息；保留随时不参加研究的权利等。
如果患者有不同意见，则应通过信息共享系统特别标记其就诊信息，仅对患者进行治疗，不得利用其数据进行研究。对于研究结果显示将对受试者的未来就诊产生重大影响时，还应尽量通知患者。取得方式上，可以采取措施将知情同意书信息数字化后纳入临床科研共享系统并留存原件。
此外，如果规定需获取知情同意，研究将无法进行(病人／受试者拒绝或不同意参加研究，不是研究无法实施、免除知情同意的理由)，只有经过伦理委员会批准后，才可免除知情同意。
加强信息安全和保密
这方面主要从技术方面考虑，进行合理设计，采取相应的措施来保证信息的安全和机密性。
首先是网络的数据安全，要对整个临床科研信息共享系统及其相应的数据运行系统都采取高级别的加密处理，设置不断持续更新的防火墙等措施，有效防范非法用户的侵入，保证网络安全。同时可尽可能分设不同物理阶段，对采集系统、基本数据库和运算系统等进行分段隔离，分别基于不同的服务器进行，以提高数据安全性级别。另外，对患者的隐私信息进行加密存储，特别是跟医学知识无直接关系的隐私信息，在数据传输及应用中进行隐藏。
其次在用户管理中，要给每个用户在整个系统中设置唯一的账号，对于不同相关人员赋予不同的权限，如：临床医生仅能接触到自己负责的病人的相关信息，完成数据的采集，不能进行数据的提取；研究者可进行研究需要的基本信息及诊疗信息的提取，但限制了所能提取数据的类别和范围且不能接触到患者，使不同级别的研究人员只能接触到相应的信息等。
分层进行隐私保护
在临床科研共享基本数据库的基础上，要建立专门的科研数据库或严格的提取规则，一是有专门负责编码的人员，该人员仅能接触到受试者的编码及姓名、联系方式等可识别的个人信息，对这些信息进行编码和转化，但不能触到患者的医疗信息；二是进行数据清洗，去标示符和加密，争取过滤可以识别受试者个体的一些信息，包括姓名、身份证件号码、一些相关日期、电话号码、电子邮件地址、社会保障号、病案号、各种证书号码、车牌号、面部图像、指纹声音等等，可以有效地避免通过这些信息追溯到受试者个人，给受试者造成伤害。
同时，需要进一步研究，对于海量、多源的临床诊疗病历信息数据，需要从中挖掘更多有价值的的诊疗规律和方法时，是否可以认为不需要个体的溯源，仅仅提供结果信息供医生或公众参考，这样的研究，病历中患者和医生的标识信息可以直接去除，以彻底避免泄露隐私后对有关方面造成伤害。另外，对于哪些属于个人隐私，不同病种、不同地区可能会有所不同，还需要进一步针对性地研究和限定。
此外，对于一些信息，也应合理处理他人利益、公共利益与隐私权冲突的问题，当研究者为参与对象保守秘密会给他人或社会带来严重不利或危害时，如果不能提前告知受试者取得同意，则研究者以适当的方式向当事人透露信息可以得到伦理辩护。
其他
在真实世界研究结果发表时，也要考虑采取一些措施来保护受试者的安全。如，对于一些有价值的结果应公开发表，与同行或公众分享；在发表研究结果时应避免出现个人信息；如果必须要出现相关个人信息，需提前征得本人同意；对于需要进一步联系的也可以讨论保留联系方式等等。
同时应重点加强对参与真实世界研究医务人员和科研人员进行培训，增强道德修养、研究诚信和科学责任等，明确其义务与责任，自觉养成受试者保护的法制观念，除了关注患者的身体之外还需要关注其心理上可能受到的伤害，以及隐私保护的重要性，知情同意的必要性等等。并要求每一位医务人员签署相应的保密声明，声明未经允许，不会将患者信息应用于研究之中，声明将会保护患者的隐私，不传播患者的个人信息等。
此外，对于人体生物样本数据的研究，也要严格遵照人体生物样本库建立和使用的管理要求，认真履行伦理学审查原则。
从纽伦堡法典、赫尔辛基宣言、贝尔蒙特报告到其后不断修订的指南和法规，纵观生命伦理学发展历史，总是在寻求应对不断出现的新领域、新方法和新问题的过程中，不断提出解决和调整的策略及办法并不断深化、分化和发展起来的，这个过程实际上也是在不断的平衡中寻求一条更加符合“尊重、善行和公正”这一伦理学基石的现实道路。
伴随着真实世界临床研究范式的更大范围的应用和发展，如何更加深刻地认识医学和科研进步的密不可分性，认识结合临床医疗开展临床研究的特殊性，更好地定位医疗和科研一体化后的临床实践和临床研究，并跨越式提高伦理审查平台对其合法性、先进性和伦理性的把握，更好评估普通患者作为受试者的研究风险与受益，以及如何采用更加恰当的方式进行知情同意等，也必将给医学研究伦理学、临床伦理学乃至生命伦理学的进步提供更多的研究专题和命题，甚至未来有可能催生出新的真实世界研究伦理学分支，也促使相应的法律法规及其操作细则进一步完善。
当然，真实世界临床研究目前虽然已经建立了较为完整的研究范式和技术支撑，但仍处于发展阶段，其本身的方法学和应用实践也在不断完善中，所面临的伦理学问题也尚需进一步探索寻求更好的解决之道。遵循国际伦理通则，结合我国传统文化特征和传统医学临床实践的特点，在我国中医药临床研究伦理审查平台的基础上，不断深化真实世界研究伦理问题的方法和政策研究，相信也会更加有助于促进包括传统医学在内的生命科学进步，真正实现人类在生命科学及其研究中的“和而不同”。