摘要
药品上市后再评价是药品生命周期中的重要研究阶段，目前我国药品上市后再评价存在概念混淆不清，对相关法规及指导原则动态不甚了解，研究设计选择与实施不当等情况，说明我国药品上市后再评价的开展及推广仍有较大空间。本文通过辨析药品上市后再评价相关概念的关系，掌握药品上市后再评价研究发展动态，探索适宜药品上市后再评价的设计类型，分析目前药品上市后再评价采用的关键技术，以期加深临床评价工作者对药品上市后再评价的认识。
由于我国药品上市后再评价尚处于起步阶段，相关法规制度仍不健全，相关概念也欠明晰，导致很多药品临床评价人员并不十分明确药品Ⅳ期临床试验、上市后再评价、上市后研究的区别与联系，如认为上市后再评价就是指Ⅳ期临床试验，认为上市后再评价就是上市后研究等，对一些药品再评价相关法规及指导原则的出台不甚了解，这不仅体现出我国在药品上市后再评价认识上存在误区，也说明上市后再评价的推广有待加强，有必要通过辨析Ⅳ期临床试验、上市后再评价、上市后研究的概念及含义，介绍药品再评价相关法规及指导原则，明确实施药品上市后再评价的关键环节，以促进我国药品上市后再评价工作开展。
1、明晰药品上市后再评价相关概念的涵义及关系
1.1 药品上市后再评价与Ⅳ期临床试验
最早以法规形式提出“药品上市后再评价”一词，见于2001 年发布的《药品管理法》，从法规要求角度对药品上市后再评价进行了限定，但仍属于原则性的阐述，尚缺乏实施细则的说明。《药品管理法实施条例》（2002年）第41条指出“国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件。”已从再评价结果处理角度提出法规要求，使药品上市后再评价的重视程度得到很大提高。《药品再评价管理办法（草稿）》认为药品再评价是指国家药品监督管理部门依照法定程序，根据药品不良反应监测结果和研究资料，进行分析评价，并依据评价结论采取风险控制措施的过程。即偏重于安全性再评价。综上所述，Ⅳ期临床试验虽然也定位在上市后阶段，但其关注的重点是药品经广泛人群应用后所表现出的有效性和安全性，而且是按照法规要求进行的，对样本量有明确要求，需2000 例以上，可以不设对照。而上市后再评价则不仅仅关注扩大应用人群后疗效和不良反应的临床评价，还包括上市后经济学评价，同时，还应根据药品上市前研究情况以及上市后研究需求，有针对性地对生产工艺、生产质量、药理学、药效学、毒理学、生态学等非临床研究内容进行再评价。故近年来提出药品上市后系统研究理念，强调以评价与机制研究作为总体研究思路，才能使药品再评价走得长远[1]。因此，上市后再评价可以笼统地分为临床再评价与非临床再评价两方面内容，而Ⅳ期临床试验是具体提出并给予清晰定义的药品上市后再评价内容之一，属于药品上市后临床再评价范畴。
目前开展的样本量＞2000 例的Ⅳ期临床试验，尤其是随机对照试验设计的有效性研究还较少见，如“重大新药创制”科技重大专项，“血脂康中医临床再评价研究”即以实用性随机对照试验设计，评价血脂康胶囊上市后治疗2000 例血脂异常的调脂疗效[2]。而上市后再评价虽亦强调大样本量试验，但无严格的样本量要求，在试验设计上可采用更为灵活多样评价方法，故开展情况相对较好，如采用随机对照试验设计评价苦碟子注射液上市后治疗700 例缺血性中风急性期的有效性及安全性等[3]。
1.2 药品上市后研究与药品上市后再评价
药品上市后研究由药品生产企业、经营、使用和有关学术机构开展的药品上市后安全性、有效性和质量控制等方面的技术研究。上市后研究的提法较为宽泛，未见有法规方面的要求和阐述，明晰其与药品上市后再评价的区别与联系，有利于我们了解药品上市后开展的研究类型、研究主体、研究意义。① 研究发起者及主被动性不同：药品上市后再评价多为法规要求的、被动的再评价；上市后研究多为自发的、主动的研究行为；② 研究内容不同：药品上市后再评价以安全性再评价为首要，但也注重有效性、经济性等研究；上市后研究的研究内容广泛，不仅可以涵盖药品再评价内容，还可以是对于药品某方面药理作用特色的探索性研究；③ 研究规模不同：药品上市后再评价多规模较大，常要求上千例，尤其是安全性再评价，如上市后安全性监测，可达数万例；上市后研究样本量受试验目的及性质影响，依统计学样本含量估算而定。故与Ⅳ期临床试验、上市后再评价比较而言，因药品生命周期主要体现在药品上市后应用阶段，故上市后研究的开展最为广泛，包括围绕上市药品进行的疗效或不良反应的个案临床报道，小样本临床疗效观察，药品药理作用机制探讨等均属于上市后研究范畴，大量散在的上市后研究可为上市后再评价及Ⅳ期临床试验提供评价依据及思路。
虽可以简单地将药品上市后研究与上市后再评价区分开来，但区分两者的界限不是绝对的，如上市后再评价虽然多为法规要求，但也有企业自主发起的，符合法规要求的临床再评价。不过再评价研究耗费巨大，并不是所有制药企业都有能力及精力去主动开展。而在无明确法律授权情况下，在法理上存在义务与权利的不对称，也影响了企业开展药品再评价[4]。笔者认为，对于药品Ⅳ期临床试验、上市后再评价、上市后研究而言，虽然可以大致地区别，但彼此仍有交融，难以截然分开。就其涵盖范围来看，上市后研究所指最为广泛，上市后再评价与Ⅳ期临床试验是其具体限定并分离出的特定研究类型之一。
2、药品上市后再评价的设计类型
药品上市后再评价在研究目的、意义、实施、统计等方面，均不同于上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及上市后Ⅳ期临床试验，因此，经典的随机对照临床试验并不是药品上市后再评价的首选设计类型，而随着真实世界研究理念的提出及推广，其与药品上市后再评价的研究目标高度契合，隶属于真实世界研究的实用性随机对照试验、比较效益研究、医院集中监测等，被倡导用于药品上市后再评价设计，并已有一些大样本、高质量的研究实例，对于进一步精确药品上市后临床定位，明确临床治疗适应症，验证临床真实疗效，发现罕见不良反应等，发挥了重要方法学作用。如基于真实世界探讨灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局的临床实效研究[5]，从方法学探讨角度阐释实用性随机对照试验特征及临床应用[6] 等。但也应认识到药品上市前及上市后所开展的研究及评价，既不全面，也不均衡，因此，上市后再评价兼顾和完成上市前评价需求，是常出现的现实情况，这使得上市后再评价设计不能绝对限定到真实世界研究，而是依据药品评价的实际开展情况，结合药品再评价需求，综合考虑选择设计类型，才是最适宜药品上市后再评价方法。
3、药品上市后再评价关键技术
药品上市后再评价是一项宏大而艰巨的系统工程，因再评价目的不同，所涉及的临床评价技术及方法多样，但其共同特点是基于大样本下的有效性及安全性再评价，其中有效性研究样本量计算方法是影响评价结果科学性的关键之一，应综合考虑试验设计类型、统计学要求及现实可操作性[7]，如以实用性随机对照试验设计，样本量常达上千例，若采用医院集中监测方法实现药品有效性再评价目的，则可达到上万例。而药品上市后安全性再评价，采用上万例安全性监测手段，以获取罕见不良反应/ 事件的发生概率，如采用医院集中监测方法挖掘热毒宁注射液上市后不良反应特征[8]。因此，药品上市后再评价数据庞大，混杂因素较多，非一般统计学方法处理范畴，可结合倾向性评分等偏倚处理方法，聚类分析等数据挖掘技术，如以倾向性评分方法探索真实世界苦碟子注射液上市后治疗冠心病疗效[9]。而为了快速获取足够数量的研究对象，挖掘药品用药剂量、用药方法、治疗适应症等有效性及安全性相关信息，药品上市后再评价常基采用医院HIS 系统及数据仓库技术，如中药上市后再评价HIS“真实世界”集成数据仓库的构建与实现[10]。基于中药有效性及安全性文献的系统评价及meta分析，如参麦注射液治疗急性心肌梗死的meta 分析[11]。针对中药注射剂安全性再评价，常以免疫毒理学技术方法，筛选及评价其不良反应机制及作用特点，如清开灵注射液过敏反应免疫机制及相关指标研究等[12]。从上述已开展的药品再评价研究可以看出，中药上市后再评价实施与开展独树一帜，在评价方法上契合当前临床研究最新理念，并积极探索适合自身理论特色的再评价技术，推动了我国药品上市后再评价发展进程。
4、药品上市后再评价发展动态及趋势
我国已出台一系列有关药品上市后再评价的指导原则或管理办法，以规范、加强和推进药品上市后再评价的实施，体现出国家药监管理部门对药品上市后再评价研究的关注和重视：如2009 年2 月，国家药监局发布了《药品上市后临床试验指导原则（草案）》，对上市后药品临床试验设计目的、试验设计规范、试验操作规范等关键内容进行纲领性规定。2009 年5 月，国家食品药品监督管理局召集相关专家起草了《药品再评价管理办法（草案）》，对药品再评价的定义、分类、主管及负责部门、备案及管理、结果的评价、发布、风险控制与管理等均有明确规定。2010 年9 月印发《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7 个技术指导原则（试行）》，旨在规范和指导中药注射剂安全性再评价工作。2011 年11 发布《已上市中药变更研究技术指导原则》，主要包括变更药品规格或包装规格等内容，用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面变更研究。总体而言，很多药品再评价技术规范还没有正式发布，试行技术指导原则更新速度较慢，不能够适应当前再评价临床试验发展[13]。
从上述药品再评价相关指导原则和法规的颁布形式及内容来看，药品上市后再评价已从最初的概念梳理及普及，积极借鉴国外药品上市后再评价法规及方法，逐渐过渡到探索适宜中国药品上市后再评价的管理规范及技术体系，侧重于从药事管理程序及要求、再评价试验设计类型、再评价实施、试验质量控制、试验数据分析等技术细节角度，构建再评价技术方法体系，促进再评价研究开展及结果推广应用。作为中国特有的医疗手段，中成药因其药理成分的复杂性，以及炮制、组方配伍及临床应用的多样性及灵活性，对其开展科学而严谨的上市后临床有效及安全性再评价，困难重重，即使是效仿现代制药剂型的中药注射剂，其上市后再评价也以质量及风险控制为主要监控措施，而针对引起安全性风险的原因，开展大样本的安全性监测观察，并及时获取过敏反应患者血清样本，以筛选过敏原、揭示过敏反应机制及特点等，是中药上市后再评价的首要任务，迫切需求，也是有效途径。
结 语
我国药品上市后再评价工作起步较晚，相关概念混淆不清，相关指导原则及管理办法处于试行及草案阶段，涵盖范围及内容仍有待拓宽细化，相应的研究设计方法及其技术方法体系仍未取得共识，尤其是中药上市后再评价，仍处于尝试及探索阶段。相对于国外的药品上市后再评价而言，我国的药品上市后再评价，在重视程度、推行力度以及研究方法的系统性等方面，均存在很大的
差距。相信随着提高药品上市后再评价内涵认识，探索药品上市后再评价技术方法，定能使药品上市后再评价成为保障人们健康的有力措施。
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