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试论真实世界研究与人用经验在中药新药研发中的应用

杨忠奇1 汤慧敏1 唐雅琴1 杜彦萍1 高蕊2 胡思源3 元唯安4 邹冲5 丁红6 赵艳玲7

1. 广州中医药大学第一附属医院 2. 中国中医科学院西苑医院 3. 天津中医药大学第一附属医院4. 上海中医药大学附属曙光医院 5. 江苏省中医院 6. 成都中医药大学附属医院 7. 湖南中医药大学第一附属医院

真实世界研究（real world study, RWS）是指针对预设的临床问题,在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的真实世界数据,通过分析获得药物的使用情况及潜在获益/风险的过程,其数据来源于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统和药品不良反应监测系统等。中药人用经验是2015年药物临床试验数据核查后,中药新药研发陷入低谷背景下,专家通过总结中药新药临床试验中存在问题后提出的新理念,其数据来源包括某些真实世界数据,更多是要收集中药新药处方形成、理法方药和临床应用情况等关键要素。RWS主要是用于药品上市后不良反应监测、上市药品效益评估与医疗、医保决策、特殊医疗器械和特殊药品监管审批决策,与临床随机对照试验是互补的关系。人用经验适用于中药复方制剂研发和增加功能主治,对于临床适应症和目标人群没有特殊规定,人用经验与临床试验是序贯衔接关系,通过总结人用经验为临床试验的设计与实施提供良好的支撑,是中药新药研发重要环节和普遍性方法。RWS关键在真实世界数据与研究结果的相关性和可靠性,要避免”真实世界研究不真实”。人用经验总结关键在于明确中药新药临床定位、适用人群、疗程、用法用量,避免”人用经验只讲临床经验”。在人用经验总结中采取RWS,通常采用试验性研究（pragmatic clinical trial, PCT）;中药新药研发中RWS与人用经验是为了回答不同临床问题而产生的不同研究设计,研究者应根据实际情况选择合适方法。

近年来对真实世界研究(real world study, RWS)与人用经验在中药研发、审评与监管决策中的作用关注度日益增加，但RWS与人用经验在中药新药研发中的适用范围、临床适应症、目标人群、与临床试验关系均明显不同，下面简要论述RWS与人用经验在中药新药研发中的作用，厘清RWS和人用经验有关理念，以帮助研究者选择合适的研究方法。

1 真实世界研究

药品上市前临床试验主要采用的是随机对照试验，所获取的药品有效性、安全性信息是在理想的或受控制的医疗条件下获得的。这种理想的试验环境与现实医疗环境存在差距，临床试验设计的受试者样本量较少、入组条件严格、病情较为单一、用药种类及用药时程均有明确限制，所获得有关药品有效性和安全性的信息不能充分回答现实医疗环境中医患双方所面临的复杂问题。从20世纪70年代起国外学者开始探索真实世界药品人群效应研究，“药物流行病学”作为临床药理学和流行病学的结合物渐成体系，由此产生了GPP(good pharmacoepidemiology practice) 即《药物流行病学研究规范》。最初由国际药物流行病学学会于1996年制定，美国食品药品监督管理局(FDA)在2005年颁布GPP指南并于2011年修订。RWS主要是研究药品上市后在现实世界的安全性风险，同时考察上市药品社会效益，作为卫生管理部门、医疗保险机构及医疗决策的参考。21世纪初上海药品不良反应监测中心杜文明等将“真实世界研究”理念介绍到国内，任德权、刘保延、谢雁鸣等学者把“真实世界研究”理念引入中医药领域，主要用于中药注射液上市后安全性集中监测和中医药临床疗效评价等[1,2,3],之后谢雁鸣等学者在中药上市后真实世界研究开展大量卓有成效的工作[3]。

近年来，国内外对RWS关注度日益增加，美国FDA于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年 8月31日发布最新版本，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration, CFDA)也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,提到为满足临床急需药品和医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究。基于上述意见精神，2020年1月国家药品监督管理局药品审评中心发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》[4],2020年8月发布《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》[5],RWS方法开始被引入新药研发审评领域，引起业界的广泛讨论，包括是否应用于中药新药研发、审评与监管决策等。

2 中药人用经验

2015年8月国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》明确提出加强临床试验全过程监管，确保临床试验数据真实可靠。2015年7月22日国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(以下简称《核查公告》),组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据核查工作，标志着我国“史上最严”的临床试验数据核查全面启动，明确药物临床试验申请人和药品注册申请人对临床试验数据真实性承担全部法律责任。2015年9月24日国家食品药品监督管理总局等部门联合发布《关于开展药物临床试验机构自查的公告》,明确药物临床试验机构应主动开展临床试验数据自查工作，按照《核查公告》,配合药品注册申请人做好临床试验数据自查工作，梳理所承担临床试验的品种，结合自查情况以及既往药物临床试验机构监督检查结果，对本机构药物临床试验数据的真实性、完整性进行自查，发现存在问题的应主动将情况报告国家药监部门，并督促申请人主动撤回申请。

2015年药物临床试验数据核查对我国中药新药研发造成重大影响，当时申请注册的中药新药品种几乎全部撤回，2016年中药新药申请临床批件0件，2017年1件；获批中药新药方面2016年审批通过2件，2017年1件，中药新药研发陷入低谷，企业信心不足。针对行业状况，2017年在上海举办第五届中药新药临床试验高峰论坛(Chinese Medicine Clinical Trials, CMCT)上，杨忠奇、高蕊、胡思源等学者组织全国中药新药临床研究专家开展讨论，指出中药新药临床研究中存在中医药理论指导不足、机制研究不清、临床研究定位宽泛、方案设计模式单一、临床疗效评价指标存在争议等问题，提出中药新药研发显著特点和独特优势是先有临床应用的经验，在临床应用中总结出有效方药后进行开发，中药新药研发中要重视和充分发挥这一独特优势[6]。在讨论中有专家提出参考欧盟药品法对传统植物药规定引入“人用历史”理念，也有专家指出直接采用“临床经验”。专家们充分讨论后认为“临床经验”内容过于宽泛，无法体现出基于临床需求的药品研发特点。中医药历史悠久且中药新药已有“经典名方”类别，不宜采用“人用历史”。基于中国加入国际人用药品注册技术协调会(International Council for Harmonisa-tion of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH),为方便未来可能与国际上人用药物注册技术指南衔接，提出“人用经验”名称并得到与会专家认同。中药“人用经验”理念提出后其科学性很快获得同行的广泛认可，2018年国家药品监督管理局有关部门组成专家组开始起草有关技术文件，2019年10月20日《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出“改革完善中药注册管理，加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”;2020年国家药品监督管理局发布的《中药注册管理专门规定》提出“中药注册审评应当采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的证据体系，综合评价中药的临床有效性、安全性”,人用经验成为中药新药研发的重要方法。

3 真实世界研究与人用经验数据来源差异

RWS数据来源于医院信息系统(hospital information system, HIS),包括结构化和非结构化的患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等。医保系统：包含患者基本信息、医疗服务利用、诊断、处方、结算、医疗付费和计划保健等结构化字段的数据。疾病登记系统：特定疾病(通常是慢性病)患者的数据库如来源于医院的疾病人群队列登记。国家药品不良反应监测系统：利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统。自然人群队列和专病队列数据库、组学相关数据库、死亡登记数据库、患者报告结局数据和其他特殊数据源如法定报告传染病数据库、国家免疫规划数据库等[7]。

人用经验数据除上述某些真实世界临床研究数据来源之外，还包括对中药新药处方提供者或代表性专家进行访谈；提供处方的名老中医本人、学术继承人和师承团队等的用药经验、典型病案、医论、医话和医案等资料；以及数据挖掘、文献综述、观察性研究和随机对照试验获得的数据等。收集内容除药品有效性和安全性数据外，还应包括药材基原、产地、饮片炮制、煎煮方法及制备(生产)工艺、剂型，临床适应症、临床定位、适用人群、用法用量、疗程和销售情况等信息[8]。可见与RWS数据比较，人用经验数据来源更广，要求的内容更多。

4 真实世界研究与人用经验在中药新药研发中的不同作用

《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》中提出“对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将RWS与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径”。而在关于中药人用经验的论述中，专家也提到可以通过在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析获得药物使用价值及潜在获益或风险的临床证据。可谓殊途同归，均是期望通过总结分析已有的临床数据，为中药新药研发提供可用于审评的证据。

但中药人用经验与RWS存在本质的差异，RWS主要是用于药品上市后不良反应监测、上市药品效益评估与医疗和医保决策。国际上真实世界证据较多用于特殊医疗器械监管审批决策，例如植入体内的人工心脏。用于药品监管决策的较少，主要用于传统随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病、危及生命的重大疾病和突发传染性疾病，以及为儿童新药研发、扩展儿童适应症、完善儿童用药剂量等提供支持性证据[9]。RCT是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用，RWS在新药研发与监管决策中，更多是特殊情况下采用的一种方法，其与随机对照临床试验是互补的关系。

中药人用经验是指在长期的临床实践中积累的用于满足临床需求、有一定规律性、可重复性关于中医诊疗认识的概括总结，是基于中药新药研发特点提出的特有研究思路。按照2020年国家药品监督管理局发布《中药注册分类及申报资料要求》规定，中药人用经验适用于中药创新药中的“中药复方制剂”、中药改良型新药中的“增加功能主治”和“基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂”[10]。人用经验对于临床适应症和目标人群没有特殊规定，人用经验与临床试验是序贯衔接关系，通过总结人用经验为临床试验的设计与实施提供良好的支撑。如果人用经验证据能够提示中药新药初步临床疗效和安全性，则建议豁免常规临床研发中Ⅰ期和/或Ⅱ期临床试验，避免临床资源浪费和重复研究，但确证性临床试验仍然是不可替代。因此，中药人用经验总结是中药新药研发重要环节，是中药新药研发中应普遍采用的方法。在中药新药研发中RWS与人用经验的适用范围、临床适应症、目标人群、与临床试验关系均是明显不同的。

5 真实世界研究的关键

虽然RWS受到各方的重视，但目前我国医疗数据分布零散，没有进行系统性收集和结构化处理，数据异质性强，混杂和干扰因素多。因此，首先，要对数据进行可行性评估，确定主要研究变量、关键基线信息和主要研究结局等关键数据是否存在；其次，对缺失数据的数量和类型的影响进行全面评估，评估数据质量如数据的准确性、可靠性、完整性及可溯源性等；最后，完成现有数据情况评估后，要确定统计分析方法、数据的管理、统计分析结果解读和评价、是否加入事后分析，以及为减少潜在的偏倚采取的措施[11]。

样本量的估算是RWS的难点，样本量的确定需要根据研究实际情况在临床医生、流行病学家和统计学家的合作下共同完成。如果样本量不足就没有足够的把握去检验提出的临床问题；同时由于RWS往往采用较宽泛的纳入、排除标准，需要较长随访时间研究长期临床结局，以反映实际的临床实践，因此尽可能地扩大样本量以保证其能够覆盖更广泛的患者群体，并考虑到较长随访时间导致的失访的可能性；样本量扩大与随访时间延长会大大增加研究成本。因此选择RCT或真实世界临床研究，不是出于研究成本考量，而是基于为回答临床问题和保证研究可操作性的选择[11]。

与RCT比较，在RWS中统计学家发挥更为重要的作用，甚至是主导作用，包括制定研究方案和统计分析计划，由于RWS接近临床实际，研究对象的纳入限制较少、人群的异质性较大、自主选择治疗措施等造成潜在偏倚和混杂，因此统计方法更多是关注如何减小和控制偏倚和混杂，整合不同数据库，提出预防策略和统计调整以减少缺失数据对研究结果的影响，制定相应的病例报告表(CRF)和数据库架构，做好数据质量控制确保研究数据真实、准确、可靠的关键。

真实世界数据不等同于真实世界证据，真实世界数据通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据。美国 FDA 在评估真实世界数据能否成为真实世界证据时需要看其数据的质量，包括真实世界数据与其结果的相关性以及可靠性等，避免“真实世界研究不真实”情况发生[12]。

6 中药人用经验研究的关键

人用经验是中药新药基于临床价值导向选题立项的重要基础，因此人用经验主要内容应围绕临床应用过程来开展。总结清楚处方来源、演变与完善过程，收集处方出处(来源)、处方组成、处方剂量等信息，梳理处方和剂量形成、演变、固定及适应的病证等关键因素的变化确定过程，涵盖处方从产生、使用、发展、变化的完整历程。在处方收集中应了解药材基原、产地和饮片炮制，关注煎煮方法或制备(生产)工艺，如果已经形成制剂，其剂型应与拟开发的中药新药剂型一致。要对处方合理性进行分析，处方要符合中医药的理论，或者说应该把处方的理、法、方、药讲清楚；充分收集已有的临床应用情况，包括临床有效性和安全性数据。对人用经验总结要避免偏倚，如收集的不是一段时间内所有病例，而随机选择治疗病例，可能产生“选择偏倚”;如果临床疗效指标是主观疗效标准，在未采用盲法情况下如何克服“疗效观察偏倚”;如是回顾性研究，有些临床检查可能缺失，相关记录尤其是门诊病例的随访与记录往往不完整，如不良反应、检查异常等记录缺失或不完整，如何避免安全性被低估；名医处方或院内制剂临床上常与治疗配合使用，如何进行科学的分析；此外，名医处方或院内制剂的临床资料往往来源于本院的病例，研究者在资料收集、分析、总结及结论能否做到客观、公正，需要面对存在利益冲突的问题，这些都是人用经验总结中要特别注意的地方。

临床疗效数据和安全性数据收集，决定了人用经验支撑中药新药证据强度；其来源包括对处方提供者或代表性专家进行访谈，对提供处方名老中医临床实践经验归纳整理，或对病案整理进行回顾性研究和数据挖掘，或对高质量论文采用系统评价方法进行分析，以及对已有的临床研究资料进行总结分析。目前的中医临床疗效评价有主观疗效标准和客观疗效标准，应该尽量选取大家公认的疗效标准；临床实践中安全性数据往往比较欠缺，或是安全性指标比较少，这一点要引起重视，应尽可能获取安全性评价数据。

人用经验要成为支持中药新药评价的证据，关键在于人用经验总结要明确中药新药临床定位、适用人群、疗程、用法用量、临床疗效和安全性评价。临床定位指中药新药目标适应症，其临床定位应精准，切忌宽泛。目标人群要清晰，包括年龄、性别、疾病的病情、病程、分期、分型或分级、中医证候等信息，切忌粗略。要关注疗程、用法和用量，中医临床强调辨证论治，有“中病即止”之说，但是作为人用经验总结，疗程应予以明确，用法用量相对固定，避免“人用经验只讲临床经验”。

7 如何应用真实世界研究方法开展中药人用经验总结

RWS是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的真实世界数据，或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析获得药物的使用情况及潜在获益/风险的真实世界证据的过程。RWS数据来源很广，某些数据例如医保系统数据、组学相关数据库、国家免疫规划数据库等，对于中药人用经验总结不适用。RWS包括观察性研究和试验性研究，其中观察性研究包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践，采用的方法包括病例个案报告、单纯病例、横断面研究、病例对照研究、队列研究，这类研究中个案报告和单纯病例更多类似中医的临床经验总结，很难回答中药人用经验的规律性和可重复性问题[12]。前瞻性队列研究的样本量和随访时间同样重要，样本量越大、随访的时间越长，观察到的疾病结局数量越多，由于其投入的经费与时间成本巨大，在现实的中医临床实践中很难实现。

试验性研究即实用临床试验(pragmatic clinical trial, PCT),与观察性研究最大区别是主动施予某些干预措施，如医疗机构制剂、名老中医处方、协定处方等，其干预措施相对固定，用于常规临床实践中疗效观察。在PCT研究中随机化分组是关键，用来提高组间可比性，减少选择偏倚，通常选择2种待比较的临床干预措施或方案，其中对照组一般不选用安慰剂，一般也不需要采取盲法，通常选用常规或目前公认最佳的临床治疗方法；采用相对宽泛的入选标准，允许不同研究对象间存在差异，以保证试验结论能最大限度地外推[13]。研究中干预方案的低标准化是 PCT 重要特征之一，即PCT是在常规临床实践中进行，并尽可能减少对常规治疗的干预。为总结中药人用经验开展试验性研究，其方案设计应该尽量选取大家公认的疗效标准，尽可能获取安全性数据，临床定位应精准，疗程、用法和用量相对固定。试验性研究符合中医临床实践特点，可操作性强，样本量不大，投入时间与经费成本不高，较容易获得医疗机构制剂、名老中医处方、协定处方的临床疗效和安全性数据收集，是开展中药人用经验总结比较适用的研究方法。

总之，真实世界研究与人用经验是中药新药研发中的不同方法，两者是为了回答不同临床问题而产生的不同研究设计，研究者应根据临床实际选择合适的方法。

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